治疗慢性痛风石痛风的新策略

流行病学调查显示，痛风患病率与日俱增。至上世纪90年代，英国痛风患者较前20年增加3倍，1990年至1999年间美国痛风患者增加80%，在加拿大，30岁以上男性和50岁以上女性痛风发病率已达2%，80岁以上男性达9%。类似的患病趋势亦见于我国和新西兰。不仅如此，痛风的发病日趋低龄化，临床表现更加严重，加之缺乏有效药物和患者教育，致使慢性痛风石痛风（CTG）患者不断增多。对110例难治性痛风患者随访1年发现，患者有慢性关节肿胀、疼痛和明显功能障碍，并常伴有其他疾病，尤其是肾功能不全（占39%），给治疗带来了很多限制。  鉴于上述情况，2006年11月在华盛顿召开的美国风湿病年会对痛风给予了极大关注，值得一提的是，CTG的治疗有了新进展。急性痛风性关节炎反复发作，会进展为慢性痛风石痛风。  

痛风系尿酸钠从超饱和的细胞外液沉积至关节、滑膜或其他组织和器官引起的临床综合征，包括关节炎、痛风石、尿酸性肾结石和少见的痛风性肾病。痛风性关节炎是痛风首发症状，分为4期：无症状性高尿酸血症、急性痛风性关节炎、间歇期痛风及CTG。  

急性痛风性关节炎反复发作数年后则进入CTG期，特征是多发性、破坏性并转为慢性关节炎，伴有痛风石和（或）尿酸性肾结石及高尿酸血症。CTG期患者病情严重，治疗难度大且预后不佳，不少患者对现有药物治疗无反应或不耐受，成为难治性痛风，即“治疗—无效”痛风。     

降低血尿酸水平是治疗慢性痛风石痛风关键环节。  

1. 促进尿酸排泄:丙磺舒、苯磺唑酮和苯溴马龙通过减少尿酸再吸收增加尿酸排泄，适用于60岁以下、肾功能正常、24 h尿尿酸（uUA）<700 mg及无肾结石者，90%以上耐受性好。  

2. 减少尿酸生成：黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂别嘌醇通过抑制尿酸生成降低血尿酸水平，适用于普通饮食下24 h uUA>800 mg、有痛风石、尿酸性肾结石、肾功能不全（肌酐清除<50 ml/min）、不能耐受促尿酸排泄药及血尿酸>12 mg/dl 24huUA>1100mg的患者。总不良反应发生率约为20%，过敏反应综合征占10%，死亡率高达25%。  

由于降尿酸药物稀少，加之患者不能耐受现有药物，依从性差，用药剂量不当，或治疗目标不明确等原因，许多CTG患者未得到满意治疗。      

新药上市及联合用药，为慢性痛风石痛风治疗带来新希望。  

1. 新型XO抑制剂: Febuxostat（FT）为特异性新型XO抑制剂，作用强于别嘌醇，主要通过肝脏代谢，不依赖肾排出，对轻中度肾功能不全者安全有效。  

Becker等报告，762例痛风伴血尿酸≥8 mg/dl的患者分别接受FT 80 mg/d、120 mg/d或别嘌醇300 mg/d治疗52周。2周时，3组血尿酸降至≤6 mg/dl的患者比例分别为53%、62%和21%， FT疗效显著优于别嘌醇（P<0.001），并且优势一直维持至治疗结束。  

Schumacher观察了FT对116例慢性痛风患者的疗效，为期4年。血尿酸≤6 mg/dl的患者比例从第1年的78% 增至第4年的90%。平均每年关节炎急发次数从第1年的0.22次降至第4年的0.18次。第4年时近2/3的患者痛风石消失。不良反应主要为肝功能异常，尚未报告有严重事件。  

2. 尿酸氧化酶:功能性尿酸酶缺乏者被认为易感痛风。在大多数哺乳动物中，该酶将尿酸氧化为更可溶且易于排泄的尿囊素。一种生物合成的重组A黄曲尿酸酶（拉布立酶）已在欧美用于治疗“治疗—无效”痛风。  

Richette报告，10例患者经拉布立酶0.20 mg/kg/月静注治疗6个月后，平均血尿酸从治疗前的（10.2±1.9）mg/dl降至<6 mg/dl。  

聚乙二醇尿酸酶（PEG-uricase）Ⅱ期临床试验已在美国完成。共纳入41例痛风患者，为期12周，该药可明显而持续降低血尿酸。以上两种制品均有发热、贫血及过敏等不良反应。  

3. 其他药物:降压药氯沙坦和氨氯地平兼有降尿酸作用，由于作用较弱，常与其他降尿酸药联用。  

Feher报告，10例男性CTG患者使用别嘌醇300~900 mg/d治疗≥3个月疗效不佳后，加用降脂药非诺贝特200　mg/d治疗3周，血尿酸较前下降19%（P=0.004），胆固醇和甘油三酯水平亦下降。但停药3周后血尿酸水平反跳。  

对CTG患者进行降尿酸治疗初期，往往激发关节炎急性发作。为此专家推荐，应用降尿酸药的同时，联用非类固醇类抗炎药或秋水仙碱治疗4~6周，近期有研究者主张延长至6个月。降尿酸治疗目的是预防尿酸盐结晶形成及增加结晶分解，使血尿酸降至4~6 mg/dl，并应长期保持。  

痛风是可治之病，但不要误认为缓解了急性痛风性关节炎就是 “治愈”。坚持低嘌呤饮食，忌酒（尤其是啤酒）改变不健康生活方式及提高依从性是对痛风患者的基本要求。CTG患者应首选降尿酸药，但要避免剂量不足，目标不明，疗程不够及随访不严，并适当联用有降尿酸作用的降压或降脂药。期待不久的将来“治疗—无效”痛风患者也能从新的降尿酸药中受益。